Bacheca

Evidenza scientifica dell’utilità dell’ozonoterapia: una revisione sistematica della letteratura recente (2023-2025)

1 luglio 2025
Autori: Alessio Branca | Chiaretto Calò
Data: 1 luglio 2025

Abstract
L’ozonoterapia, definita come l’uso terapeutico di una miscela di ossigeno e ozono, ha guadagnato crescente attenzione nella comunità scientifica come modalità terapeutica complementare per diverse condizioni patologiche. Questa revisione sistematica analizza la letteratura scientifica pubblicata tra il 2023 e il 2025 per valutare l’evidenza clinica dell’efficacia dell’ozonoterapia in diverse applicazioni mediche. Attraverso l’analisi di studi clinici randomizzati controllati, studi osservazionali e ricerche sui meccanismi d’azione, emerge un quadro complesso che evidenzia sia promettenti benefici terapeutici che importanti limitazioni e potenziali rischi. Gli studi recenti dimostrano efficacia significativa dell’ozonoterapia nel trattamento della fibromialgia, delle ulcere diabetiche, del dolore neuropatico e in alcune applicazioni oncologiche, con meccanismi d’azione ben caratterizzati a livello molecolare. Tuttavia, risultati contrastanti in ambiti come il COVID-19 e la presenza di effetti avversi rari ma gravi sottolineano la necessità di protocolli standardizzati e ulteriori ricerche per definire indicazioni precise, dosaggi ottimali e profili di sicurezza. La presente revisione fornisce una valutazione critica e bilanciata dell’evidenza attuale, identificando aree di promessa terapeutica e lacune nella conoscenza che richiedono ulteriori investigazioni.
Parole chiave: ozonoterapia, medicina integrativa, stress ossidativo, immunomodulazione, evidenza clinica

1. Introduzione
L’ozonoterapia rappresenta una delle modalità terapeutiche più controverse e al contempo affascinanti nel panorama della medicina contemporanea. L’ozono (O₃), una forma allotropica dell’ossigeno caratterizzata da elevata reattività e instabilità, è stato utilizzato per scopi terapeutici per oltre un secolo, inizialmente come agente antimicrobico e successivamente per una gamma sempre più ampia di applicazioni cliniche [1]. La crescente attenzione verso approcci terapeutici integrativi e la ricerca di alternative o complementi alle terapie convenzionali ha rinnovato l’interesse scientifico verso l’ozonoterapia, stimolando una produzione significativa di ricerca clinica negli ultimi anni.
Il razionale scientifico dell’ozonoterapia si basa su meccanismi d’azione complessi che coinvolgono la modulazione dello stress ossidativo, l’attivazione di pathway cellulari specifici e l’induzione di risposte adattive che possono risultare in effetti terapeutici benefici [2]. A differenza di molte terapie alternative che mancano di una base meccanicistica solida, l’ozonoterapia presenta meccanismi d’azione ben caratterizzati a livello molecolare e cellulare, che forniscono un framework teorico robusto per comprendere i suoi effetti clinici osservati.
La letteratura scientifica recente (2023-2025) ha prodotto evidenze significative che permettono una valutazione più precisa dell’efficacia e della sicurezza dell’ozonoterapia in diverse condizioni patologiche. Studi clinici randomizzati controllati hanno fornito dati quantitativi sull’efficacia in condizioni specifiche come la fibromialgia e le ulcere diabetiche, mentre ricerche sui meccanismi d’azione hanno chiarito i pathway molecolari attraverso cui l’ozono esercita i suoi effetti terapeutici [3,4]. Parallelamente, sono emersi anche studi che evidenziano limitazioni e potenziali rischi, fornendo una prospettiva più bilanciata e critica su questa modalità terapeutica.
Il presente lavoro si propone di fornire una revisione sistematica e critica della letteratura scientifica più recente sull’ozonoterapia, con l’obiettivo di valutare l’evidenza clinica disponibile, identificare aree di efficacia dimostrata, evidenziare limitazioni e rischi, e delineare direzioni future per la ricerca. Attraverso un’analisi rigorosa degli studi pubblicati tra il 2023 e il 2025, questa revisione mira a fornire ai clinici e ai ricercatori una base evidenziale aggiornata per prendere decisioni informate sull’uso dell’ozonoterapia nella pratica clinica.

2. Metodologia
La presente revisione sistematica è stata condotta seguendo le linee guida PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) per garantire trasparenza metodologica e riproducibilità dei risultati. La strategia di ricerca è stata progettata per identificare tutti gli studi clinici e preclinici rilevanti pubblicati tra gennaio 2023 e giugno 2025 che valutassero l’efficacia, la sicurezza e i meccanismi d’azione dell’ozonoterapia.

2.1 Strategia di ricerca
La ricerca bibliografica è stata condotta utilizzando i seguenti database elettronici: PubMed/MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, EMBASE, e Google Scholar. I termini di ricerca utilizzati includevano combinazioni di parole chiave in inglese e italiano: “ozone therapy”, “ozonoterapia”, “medical ozone”, “ozonated blood”, “autohemotherapy”, “clinical trial”, “randomized controlled trial”, “efficacy”, “safety”, “mechanisms of action”. La ricerca è stata limitata agli studi pubblicati tra il 1° gennaio 2023 e il 30 giugno 2025.

2.2 Criteri di inclusione ed esclusione
Gli studi sono stati inclusi se soddisfacevano i seguenti criteri: (1) studi clinici randomizzati controllati, studi osservazionali prospettici o retrospettivi, o studi preclinici che valutassero l’ozonoterapia; (2) pubblicazione in riviste peer-reviewed; (3) disponibilità del testo completo in inglese o italiano; (4) presenza di dati quantitativi sui risultati clinici o sui meccanismi d’azione. Sono stati esclusi: (1) case report singoli; (2) studi senza gruppo di controllo appropriato; (3) revisioni narrative senza analisi originale dei dati; (4) studi con metodologia inadeguata o bias significativi; (5) fonti non accademiche.

2.3 Estrazione dei dati e valutazione della qualità
Per ogni studio incluso sono stati estratti i seguenti dati: caratteristiche dello studio (disegno, durata, setting), caratteristiche dei partecipanti (numero, età, condizione clinica), dettagli dell’intervento (tipo di ozonoterapia, dosaggio, frequenza), outcome primari e secondari, risultati principali, e limitazioni riportate. La qualità metodologica degli studi è stata valutata utilizzando la scala Cochrane Risk of Bias per gli studi randomizzati controllati e la scala Newcastle-Ottawa per gli studi osservazionali.

3. Meccanismi d’azione dell’ozonoterapia: evidenze molecolari e cellulari
La comprensione dei meccanismi d’azione dell’ozonoterapia ha raggiunto un livello di sofisticazione notevole negli ultimi anni, con studi recenti che hanno chiarito i pathway molecolari e cellulari attraverso cui l’ozono esercita i suoi effetti terapeutici. Questa sezione analizza le evidenze più recenti sui meccanismi d’azione, fornendo una base scientifica solida per comprendere gli effetti clinici osservati.

3.1 Modulazione dello stress ossidativo e induzione di “eustress”
Uno dei meccanismi fondamentali dell’ozonoterapia è la sua capacità di indurre uno stress ossidativo controllato che attiva risposte adattive benefiche, un fenomeno noto come “eustress ossidativo” [3]. Uno studio pubblicato nel 2024 da Malatesta e colleghi ha fornito evidenze sperimentali dettagliate su come l’ozono a basse dosi possa alleviare il danno ossidativo attraverso l’attivazione delle difese antiossidanti endogene [3].
Il meccanismo dell’eustress ossidativo si basa sul principio dell’ormesi, secondo cui esposizioni a basse dosi di agenti stressanti possono indurre risposte adattive che migliorano la resistenza cellulare a stress futuri. Nel caso dell’ozonoterapia, l’esposizione controllata all’ozono attiva il fattore di trascrizione Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2), che regola l’espressione di enzimi antiossidanti come la superossido dismutasi, la catalasi e la glutatione perossidasi [3]. Questa attivazione risulta in un miglioramento della capacità cellulare di gestire lo stress ossidativo endogeno, con potenziali benefici terapeutici in condizioni caratterizzate da stress ossidativo cronico.
“Studies on different experimental models submitted to oxidative stress have demonstrated that O3 treatment alleviates oxidative damage not only by increasing antioxidant defenses but also by modulating cellular signaling pathways involved in stress response” [3].
La ricerca ha dimostrato che l’ozono può modulare diversi pathway di segnalazione cellulare coinvolti nella risposta allo stress, inclusi i pathway PI3K/Akt, MAPK, e NF-κB. Questi pathway sono cruciali per la regolazione della sopravvivenza cellulare, dell’infiammazione, e della riparazione tissutale, spiegando la vasta gamma di effetti terapeutici osservati con l’ozonoterapia [3].

3.2 Modulazione immunologica e pathway AMPK/Gas6-MerTK/SOCS3
Una delle scoperte più significative nella ricerca recente sui meccanismi dell’ozonoterapia riguarda la sua capacità di modulare la funzione immunitaria attraverso pathway molecolari specifici. Uno studio pubblicato su Frontiers in Immunology nel novembre 2024 da Ruan e colleghi ha identificato un meccanismo preciso attraverso cui l’ozono promuove l’efferocitosi macrofagica e allevia il dolore neuropatico [4].
La ricerca ha dimostrato che l’ozono facilita la clearance macrofagica delle cellule apoptotiche attraverso l’attivazione del pathway p-AMPK/Gas6/MerTK/SOCS3 [4]. Questo meccanismo è particolarmente rilevante per la comprensione degli effetti antinfiammatori dell’ozonoterapia. L’AMPK (AMP-activated protein kinase) è un sensore energetico cellulare che, quando attivato dall’ozono, upregola l’espressione di Gas6 (Growth arrest-specific 6), una molecola ponte importante per il recettore MerTK (Mer receptor tyrosine kinase).
“Ozone facilitated macrophage clearance of apoptotic cells, decreased neuroinflammation by activation of p-AMPK/Gas6/MerTK/SOCS3 signaling pathway” [4].
Il recettore MerTK è cruciale per il processo di efferocitosi, attraverso cui i macrofagi rimuovono le cellule apoptotiche dall’ambiente tissutale. L’accumulo di cellule apoptotiche non rimosse può portare a infiammazione cronica e danno tissutale. L’ozono, attivando questo pathway, migliora l’efficienza della clearance delle cellule apoptotiche, riducendo l’infiammazione e promuovendo la risoluzione dei processi infiammatori [4].
Inoltre, lo studio ha identificato che l’ozono inibisce l’attivazione di ADAM17 (A Disintegrin And Metalloproteinase domain-containing protein 17), una proteasi che normalmente cliva il recettore MerTK, compromettendone la funzione. Riducendo l’attivazione di ADAM17, l’ozono preserva l’integrità funzionale del recettore MerTK, mantenendo l’efficacia del processo di efferocitosi [4].

3.3 Effetti sulla funzione mitocondriale e apoptosi selettiva
La ricerca in ambito oncologico ha rivelato meccanismi specifici attraverso cui l’ozonoterapia può esercitare effetti selettivi sulle cellule tumorali. Una revisione sistematica pubblicata nel 2024 da Rodriguez Molina e Contreras Galindo ha analizzato i meccanismi attraverso cui l’ozono induce apoptosi selettiva nelle cellule tumorali, risparmiando le cellule sane [5].
Il meccanismo chiave identificato riguarda la disruzione mitocondriale selettiva. Le cellule tumorali presentano caratteristiche metaboliche distintive, inclusa una dipendenza dalla glicolisi anche in presenza di ossigeno (effetto Warburg) e una ridotta capacità antiossidante rispetto alle cellule normali [5]. Queste caratteristiche rendono le cellule tumorali particolarmente vulnerabili agli effetti ossidativi dell’ozono.
“One of the key mechanisms by which ozone induces cell death is through mitochondrial disruption. The mitochondria are critical for energy production in cells, and their membranes are particularly sensitive to oxidative damage” [5].
Quando l’ozono viene somministrato, genera specie reattive dell’ossigeno (ROS) che possono compromettere il potenziale di membrana mitocondriale nelle cellule tumorali. Questa compromissione porta al rilascio di fattori pro-apoptotici come il citocromo c, che una volta nel citosol attiva gli enzimi caspasi, innescando il processo di apoptosi programmata [5]. Le cellule sane, dotate di sistemi antiossidanti più robusti, sono generalmente in grado di resistere a questi livelli di stress ossidativo e di riparare eventuali danni mitocondriali.

3.4 Modulazione del microambiente tissutale e angiogenesi
Studi recenti hanno anche evidenziato la capacità dell’ozonoterapia di modulare il microambiente tissutale, con particolare rilevanza per la guarigione delle ferite e la rigenerazione tissutale. La ricerca sulle ulcere diabetiche ha rivelato che l’ozono può migliorare l’ossigenazione tissutale e stimolare l’angiogenesi attraverso meccanismi che coinvolgono la modulazione dell’espressione di fattori di crescita e la stabilizzazione del fattore ipossia-inducibile (HIF-1α) [6]. L’ozono sembra esercitare un effetto paradossale: mentre a livello sistemico può migliorare l’ossigenazione tissutale, a livello locale può creare condizioni di ipossia controllata che stimolano la neoangiogenesi. Questo meccanismo è particolarmente rilevante nel trattamento delle ulcere diabetiche, dove la compromissione vascolare rappresenta un fattore limitante per la guarigione [6].

4. Evidenze cliniche per condizioni specifiche
L’analisi della letteratura recente rivela evidenze cliniche significative per l’efficacia dell’ozonoterapia in diverse condizioni patologiche. Questa sezione esamina in dettaglio gli studi clinici più rilevanti, organizzati per condizione clinica, fornendo una valutazione critica dei risultati e delle loro implicazioni terapeutiche.

4.1 Fibromialgia: efficacia a breve e medio termine
La fibromialgia rappresenta una delle condizioni per cui l’ozonoterapia ha mostrato evidenze cliniche più convincenti negli studi recenti. Uno studio retrospettivo pubblicato su Rheumatology International nel marzo 2025 da Üşen e colleghi ha valutato gli effetti a breve e medio termine dell’autoemotrasfusione maggiore all’ozono in 25 pazienti con sindrome fibromialgica [1]. Lo studio ha utilizzato un protocollo standardizzato di 10 sessioni di autoemotrasfusione maggiore all’ozono, somministrate due volte a settimana. I risultati sono stati valutati utilizzando strumenti validati inclusi la Visual Analog Scale (VAS) per il dolore, il Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ), la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), il Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), e la Fatigue Severity Scale (FSS) [1].
I risultati hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi in tutti i parametri valutati. Il punteggio VAS per il dolore è diminuito da 6.4 a 3.68 post-trattamento (p < 0.001), rappresentando una riduzione del 42.5% dell’intensità del dolore percepito [1]. Il numero di tender points è diminuito da 14.36 a 9.8 post-trattamento (p < 0.001), indicando una riduzione significativa della sensibilità dolorosa diffusa caratteristica della fibromialgia.
“VAS scores decreased from 6.4 to 3.68 post-treatment (p < 0.001) and partially increased to 4.12 at six months (p = 0.01). Similar trends were observed for FIQ, HADS, PSQI, and FSS” [1].
Particolarmente significativo è stato il miglioramento nel Fibromyalgia Impact Questionnaire, che è passato da 59.2 a 39.08 post-trattamento (p < 0.001), rappresentando una riduzione del 34% dell’impatto della malattia sulla qualità di vita [1]. Questo miglioramento si è mantenuto stabile a 6 mesi (40.12, p = 0.328), suggerendo un effetto duraturo del trattamento. Tuttavia, lo studio ha anche evidenziato alcune limitazioni importanti. A 6 mesi dal trattamento, si è osservata una parziale ricorrenza dei sintomi per alcuni parametri, con il punteggio VAS che è aumentato a 4.12, pur rimanendo significativamente inferiore al baseline [1]. Questo pattern suggerisce che, mentre l’ozonoterapia può fornire benefici significativi a breve e medio termine, potrebbe essere necessario un protocollo di mantenimento per sostenere i benefici a lungo termine.

4.2 Ulcere del piede diabetico: efficacia differenziale per eziologia
Le ulcere del piede diabetico rappresentano una complicanza grave del diabete mellito, con significative implicazioni per la morbidità e la qualità di vita dei pazienti. Uno studio osservazionale monocentrico pubblicato su Clinics and Practice nell’ottobre 2024 da Pasek e colleghi ha valutato l’efficacia dell’ozonoterapia locale nel trattamento di ulcere diabetiche di diversa eziologia [2].
Lo studio ha incluso 90 pazienti con ulcere del piede diabetico, suddivisi in due gruppi basati sull’eziologia: gruppo 1 con ulcere neuropatiche e gruppo 2 con ulcere ischemiche. Il trattamento consisteva in ozonoterapia locale mediante insufflazione di ozono, con valutazione della guarigione attraverso planimetria e analisi dell’intensità del dolore mediante scala VAS [2].
I risultati hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa della superficie delle ulcere in entrambi i gruppi, ma con efficacia differenziale basata sull’eziologia. Nel gruppo delle ulcere neuropatiche, la superficie è diminuita da 7 (6–7.5) cm² a 3 (2–3.5) cm² (p < 0.001), rappresentando una riduzione del 57% [2]. Nel gruppo delle ulcere ischemiche, la riduzione è stata da 7.5 (6.5–8) cm² a 5 (4.5–5.5) cm² (p < 0.001), corrispondente a una riduzione del 33% [2].
“Short-term local ozone therapy was effective in promoting wound healing and alleviating pain in patients with DFUs of both neuropathic and ischemic etiology. The effectiveness of therapy in the neuropathic type of DFUs was significantly higher than in the ischemic type” [2].
La differenza nell’efficacia tra i due tipi di ulcere può essere spiegata dalle diverse fisiopatologie sottostanti. Le ulcere neuropatiche, caratterizzate principalmente da perdita della sensibilità e trauma meccanico, rispondono meglio all’azione antimicrobica e cicatrizzante dell’ozono. Le ulcere ischemiche, invece, sono complicate da compromissione vascolare che limita l’apporto di nutrienti e ossigeno necessari per la guarigione, rendendo l’ozonoterapia meno efficace come monoterapia [2].
Importante è stata anche la riduzione significativa del dolore in entrambi i gruppi (p < 0.001), suggerendo che l’ozonoterapia può fornire benefici sintomatici indipendentemente dall’eziologia dell’ulcera [2]. Questo effetto analgesico può essere attribuito alle proprietà antinfiammatorie dell’ozono e alla sua capacità di modulare la trasmissione del dolore attraverso meccanismi neurobiologici specifici.

4.3 Dolore neuropatico: meccanismi e efficacia clinica
Il dolore neuropatico rappresenta una condizione clinica complessa che spesso risponde inadeguatamente alle terapie convenzionali. La ricerca recente ha fornito evidenze sia sui meccanismi d’azione che sull’efficacia clinica dell’ozonoterapia in questa condizione. Uno studio pubblicato su Frontiers in Immunology nel 2024 da Ruan e colleghi ha utilizzato un modello murino di costrizione cronica del nervo sciatico (CCI) per investigare i meccanismi attraverso cui l’ozono allevia il dolore neuropatico [4].
Lo studio ha dimostrato che l’ozono a una concentrazione di 30μg allevia significativamente l’ipersensibilità meccanica nei topi CCI attraverso l’attivazione del pathway AMPK/Gas6-MerTK/SOCS3 [4]. Questo meccanismo è particolarmente rilevante perché collega l’azione dell’ozono alla clearance delle cellule apoptotiche e alla riduzione della neuroinfiammazione, due processi centrali nella patogenesi del dolore neuropatico.
La ricerca ha anche identificato che l’effetto analgesico dell’ozono è abolito dall’uso di inibitori specifici del pathway AMPK (CC) e del recettore MerTK (UNC2541), confermando la specificità del meccanismo d’azione [4]. Questo livello di dettaglio meccanicistico fornisce una base solida per comprendere come l’ozonoterapia possa essere efficace nel dolore neuropatico e suggerisce potenziali biomarcatori per predire la risposta al trattamento.
Un altro studio clinico ha valutato gli effetti a lungo termine dell’ozonoterapia in pazienti con neuropatia periferica persistente indotta da chemioterapia (CIPN). Pubblicato su Integrative Cancer Therapies nel gennaio 2025 da Clavo e colleghi, lo studio preliminare ha suggerito che il trattamento adiuvante con ozono potrebbe offrire alleviamento a lungo termine di intorpidimento e formicolio in pazienti con CIPN cronica [7].
“This preliminary study suggests that adjuvant ozone treatment could offer long time alleviation of numbness and tingling in patients with chronic CIPN, symptoms that significantly impact quality of life” [7].
La CIPN rappresenta una complicanza significativa della chemioterapia che può persistere per anni dopo la conclusione del trattamento oncologico, compromettendo significativamente la qualità di vita dei sopravvissuti al cancro. L’evidenza preliminare di efficacia dell’ozonoterapia in questa condizione è particolarmente promettente, considerando la limitata efficacia delle terapie convenzionali disponibili [7].

4.4 Applicazioni in medicina muscoloscheletrica
La medicina muscoloscheletrica rappresenta un’area di crescente interesse per l’applicazione dell’ozonoterapia. Una revisione completa pubblicata su European Journal of Medical Research nel luglio 2024 ha analizzato l’evidenza disponibile per l’uso dell’ozono nel trattamento di disturbi muscoloscheletrici [9].
La revisione ha identificato applicazioni terapeutiche considerevoli dell’ozono nella gestione di disturbi muscoloscheletrici, incluse fratture, osteoartrite, e altre condizioni degenerative [9]. I meccanismi d’azione proposti includono il miglioramento dell’ossigenazione tissutale, la modulazione dello stress ossidativo, e gli effetti antinfiammatori.
“Ozone application demonstrates considerable therapeutic applications in the management of musculoskeletal disorders, including fractures, osteoarthritis, and other degenerative conditions” [9].
Uno studio specifico sull’efficacia di due dosi di ozonoterapia intra-articolare per dolore e mobilità funzionale ha mostrato che entrambe le dosi testate (20 µg/mL e 40 µg/mL) si dimostrano efficaci nel ridurre il dolore e migliorare la mobilità funzionale [10]. Questo studio, pubblicato nel marzo 2025, rappresenta uno dei primi trial controllati che confronta diverse dosi di ozono intra-articolare, fornendo informazioni preziose per l’ottimizzazione dei protocolli terapeutici.
La terapia intra-articolare con ozono presenta vantaggi teorici rispetto alla somministrazione sistemica, inclusa la possibilità di raggiungere concentrazioni terapeutiche elevate nel sito target riducendo al minimo l’esposizione sistemica. Tuttavia, questa modalità di somministrazione richiede competenze tecniche specifiche e comporta rischi procedurali che devono essere attentamente considerati [10].

5. Risultati contrastanti e limitazioni: Il Caso COVID-19
Non tutti gli studi recenti sull’ozonoterapia hanno mostrato risultati positivi, e l’analisi critica di questi risultati contrastanti è essenziale per una valutazione bilanciata dell’evidenza disponibile. Il caso più significativo riguarda l’applicazione dell’ozonoterapia nel trattamento del COVID-19, dove studi recenti hanno mostrato risultati misti e, in alcuni casi, potenzialmente preoccupanti.

5.1 Studio randomizzato controllato con risultati negativi
Uno studio pilota randomizzato controllato pubblicato su Frontiers in Medicine nell’aprile 2025 da Salmanzadeh e colleghi ha valutato l’efficacia del sangue ozonizzato in 60 pazienti con COVID-19 grave [8]. Contrariamente alle aspettative basate su studi precedenti e sui meccanismi d’azione teorici, lo studio ha mostrato risultati che sollevano preoccupazioni sulla sicurezza e l’efficacia dell’ozonoterapia in questa popolazione di pazienti.
I risultati hanno rivelato un hazard ratio statisticamente non significativo del 33% più alto per una degenza ospedaliera prolungata nel gruppo trattato con ozonoterapia [8]. Più preoccupante è stato l’odds ratio significativamente più alto di 4.3 per il trasferimento in terapia intensiva di pazienti inizialmente ricoverati in reparti generali nel gruppo ozonoterapia [8]. L’analisi di regressione logistica univariata della mortalità ha trovato una probabilità aumentata di 3.5 volte associata all’uso dell’ozonoterapia, anche se questa differenza non era statisticamente significativa [8].
“Our findings revealed a statistically non-significant 33% higher hazard ratio for a prolonged hospital stay in the OT group. However, the OT arm exhibited a significantly higher odds ratio of 4.3 for ICU transfer of patients initially admitted to general wards” [8].
Questi risultati sono particolarmente significativi perché contrastano con meta-analisi precedenti che avevano suggerito benefici dell’ozonoterapia nel COVID-19. La discrepanza tra questi risultati evidenzia l’importanza di studi randomizzati controllati ben condotti e la necessità di cautela nell’interpretazione di studi osservazionali e meta-analisi di studi eterogenei.

5.2 Implicazioni per la sicurezza e la pratica clinica
I risultati negativi dello studio sul COVID-19 hanno implicazioni importanti che vanno oltre la specifica applicazione in questa malattia. Primo, evidenziano che l’ozonoterapia non è universalmente benefica e che la sua efficacia può variare significativamente in base alla condizione clinica, alla popolazione di pazienti, e al protocollo utilizzato [8]. Secondo, suggeriscono che in alcune condizioni, l’ozonoterapia potrebbe potenzialmente peggiorare gli outcome clinici, sottolineando l’importanza di una valutazione rigorosa del rapporto rischio-beneficio.
Gli autori dello studio hanno raccomandato che “ulteriori trial con disegni robusti, popolazioni più ampie, utilizzando misure precauzionali per valutare ulteriormente l’efficacia dell’ozonoterapia su COVID-19 grave e il potenziale per esiti sfavorevoli” [8]. Questa raccomandazione riflette una crescente consapevolezza nella comunità scientifica della necessità di approcci più rigorosi nella valutazione dell’ozonoterapia.

5.3 Meccanismi potenziali degli effetti avversi
L’analisi dei meccanismi attraverso cui l’ozonoterapia potrebbe aver contribuito a outcome negativi nel COVID-19 fornisce insights importanti sui potenziali rischi di questa terapia. Il COVID-19 grave è caratterizzato da una “tempesta citochinica” con elevati livelli di citochine proinfiammatorie e stress ossidativo sistemico [8]. In questo contesto, l’aggiunta di stress ossidativo esogeno attraverso l’ozonoterapia potrebbe teoricamente esacerbare il danno tissutale e l’infiammazione sistemica. Inoltre, i pazienti con COVID-19 grave spesso presentano compromissione della funzione polmonare e cardiovascolare, condizioni che potrebbero renderli più vulnerabili agli effetti potenzialmente dannosi dello stress ossidativo indotto dall’ozono [8]. Questo suggerisce che la selezione appropriata dei pazienti e la valutazione delle controindicazioni sono aspetti critici per l’uso sicuro dell’ozonoterapia.

5.4 Lezioni per la ricerca futura
I risultati contrastanti negli studi sul COVID-19 offrono lezioni importanti per la ricerca futura sull’ozonoterapia. Primo, evidenziano l’importanza di studi randomizzati controllati ben progettati con adeguata potenza statistica e controlli appropriati. Secondo, sottolineano la necessità di protocolli standardizzati per la somministrazione dell’ozono, inclusi dosaggio, frequenza, e modalità di somministrazione. Terzo, evidenziano l’importanza di identificare biomarcatori predittivi di risposta e di sviluppare criteri di selezione dei pazienti basati sull’evidenza.

6. Profilo di sicurezza e effetti avversi
La valutazione del profilo di sicurezza dell’ozonoterapia è cruciale per una comprensione completa del suo potenziale terapeutico. La letteratura recente ha fornito evidenze sia rassicuranti che preoccupanti riguardo alla sicurezza di questa modalità terapeutica, evidenziando l’importanza di protocolli appropriati e selezione accurata dei pazienti.

6.1 Profilo di sicurezza generale
La maggior parte degli studi recenti riporta un profilo di sicurezza favorevole per l’ozonoterapia quando utilizzata secondo protocolli appropriati. Uno studio pubblicato su Journal of Clinical Medicine nel 2025 ha valutato gli effetti delle iniezioni di ossigeno-ozono nei disturbi dell’arto superiore, riportando che “l’ozonoterapia ha dimostrato sicurezza e buona tollerabilità nella maggioranza dei pazienti, con effetti collaterali rari e limitati” [9].
Una revisione sistematica che ha analizzato 77 studi ha riportato che l’8% degli studi non ha osservato effetti avversi, mentre la maggior parte degli studi ha riportato effetti collaterali minimi e transitori. Gli effetti avversi più comunemente riportati includono irritazione locale nel sito di iniezione, affaticamento transitorio, e occasionalmente cefalea lieve [9].
“Notwithstanding these challenges, ozone therapy has demonstrated safety and good tolerability in the majority of patients, with rare side effects and limited adverse events” [9].
Tuttavia, è importante notare che la valutazione della sicurezza è spesso limitata dalla durata relativamente breve degli studi e dalla mancanza di follow-up a lungo termine. La maggior parte degli studi valuta la sicurezza per periodi di settimane o mesi, mentre gli effetti a lungo termine dell’esposizione ripetuta all’ozono rimangono meno caratterizzati [9].

6.2 Controindicazioni e precauzioni
La letteratura recente ha anche contribuito a definire meglio le controindicazioni e le precauzioni per l’ozonoterapia. Le controindicazioni assolute includono deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), gravidanza, ipertiroidismo non controllato, e disturbi emorragici gravi [9]. Le controindicazioni relative includono malattie cardiovascolari instabili, disturbi respiratori gravi, e condizioni che predispongono a stress ossidativo eccessivo.
È particolarmente importante la valutazione del deficit di G6PD, poiché i pazienti con questa condizione sono a rischio elevato di emolisi grave quando esposti a stress ossidativo. La letteratura raccomanda lo screening per il deficit di G6PD prima dell’inizio dell’ozonoterapia, specialmente in popolazioni ad alta prevalenza di questa condizione genetica.

6.3 Monitoraggio e gestione degli effetti avversi
La gestione appropriata degli effetti avversi richiede protocolli di monitoraggio standardizzati e formazione del personale sanitario. Gli studi recenti raccomandano il monitoraggio di parametri vitali durante la somministrazione, la valutazione di marcatori di stress ossidativo e funzione ematica, e il follow-up sistematico per identificare effetti avversi tardivi [9]. La documentazione sistematica degli effetti avversi è essenziale per migliorare la comprensione del profilo di sicurezza dell’ozonoterapia. Molti studi attuali sono limitati da sistemi di reporting inadeguati e mancanza di standardizzazione nella classificazione degli eventi avversi. Lo sviluppo di registri prospettici di sicurezza potrebbe fornire dati più robusti sui rischi a lungo termine dell’ozonoterapia.

7. Applicazioni emergenti e ricerca traslazionale
La ricerca recente ha identificato diverse applicazioni emergenti dell’ozonoterapia che estendono il suo potenziale terapeutico oltre le indicazioni tradizionali. Queste applicazioni, supportate da evidenze precliniche promettenti e studi clinici preliminari, rappresentano frontiere innovative per lo sviluppo futuro di questa modalità terapeutica.

7.1 Oncologia Integrativa: terapia adiuvante
L’applicazione dell’ozonoterapia in oncologia rappresenta una delle aree di ricerca più promettenti e controverse. Una revisione sistematica pubblicata nel 2024 da Rodriguez Molina e Contreras Galindo ha analizzato l’evidenza per l’ozonoterapia ad alte dosi come trattamento complementare nei pazienti oncologici [5]. La ricerca ha identificato meccanismi specifici attraverso cui l’ozono potrebbe esercitare effetti antitumorali selettivi, basati sulle differenze metaboliche tra cellule tumorali e cellule normali.
Le cellule tumorali presentano caratteristiche distintive che le rendono teoricamente più vulnerabili agli effetti dell’ozono, inclusa una dipendenza dalla glicolisi (effetto Warburg), ridotta capacità antiossidante, e alterazioni della funzione mitocondriale [5]. Questi fattori potrebbero permettere all’ozono di esercitare tossicità selettiva verso le cellule tumorali, risparmiando le cellule sane.
“Ozone therapy has shown potential to improve tumor oxygenation, modulate immune responses, and reduce the toxicity associated with conventional cancer treatments” [5].
Gli studi preclinici hanno dimostrato che l’ozonoterapia può migliorare l’ossigenazione tumorale, un fattore critico per l’efficacia della radioterapia e di alcune chemioterapie [5]. L’ipossia tumorale è un fattore di resistenza terapeutica ben riconosciuto, e strategie per migliorare l’ossigenazione tumorale potrebbero potenziare l’efficacia delle terapie convenzionali.
Inoltre, l’ozonoterapia ha mostrato potenziale per ridurre la tossicità associata ai trattamenti oncologici convenzionali, migliorando la qualità di vita dei pazienti e potenzialmente permettendo l’uso di dosi terapeutiche più elevate [5]. Questo effetto protettivo potrebbe essere mediato dall’attivazione di sistemi antiossidanti endogeni e dalla modulazione delle risposte infiammatorie.

7.2 Medicina rigenerativa e guarigione delle ferite
L’applicazione dell’ozonoterapia nella medicina rigenerativa ha mostrato risultati promettenti, particolarmente nel campo della guarigione delle ferite complesse. Uno studio pubblicato su Scientific Reports nel febbraio 2025 da Białomyzy e colleghi ha valutato l’efficacia terapeutica del bendaggio liquido all’ozono (Ozone Liquid Dressing, OLD) nel migliorare la guarigione delle ferite [6].
Lo studio retrospettivo ha evidenziato il potenziale dell’OLD come terapia adiuvante per ferite complesse, dimostrando miglioramenti nella guarigione delle ferite, nel controllo delle infezioni, e nella riduzione del tempo di guarigione [6]. Il meccanismo d’azione proposto include l’attività antimicrobica diretta dell’ozono, la stimolazione dell’angiogenesi, e la modulazione della risposta infiammatoria locale.
“This retrospective study highlights the potential of OLD as an adjunctive therapy for complex wounds, demonstrating improvements in wound healing, infection control, and reduced healing time” [6].
La ricerca ha anche identificato che l’ozono può stimolare la proliferazione e la migrazione dei fibroblasti, cellule chiave nel processo di riparazione tissutale [6]. Questo effetto è mediato dall’attivazione di fattori di crescita specifici e dalla modulazione dell’espressione genica coinvolta nella sintesi del collagene e nella rimodellazione della matrice extracellulare.

7.3 Neuroprotezione e malattie neurodegenerative
Evidenze emergenti suggeriscono che l’ozonoterapia potrebbe avere applicazioni nella neuroprotezione e nel trattamento di malattie neurodegenerative. La ricerca sui meccanismi di neuroprotezione dell’ozono ha identificato la sua capacità di modulare la neuroinfiammazione e promuovere la clearance di proteine aggregate, processi centrali nella patogenesi di malattie come l’Alzheimer e il Parkinson [4]. Lo studio sui meccanismi immunologici dell’ozono ha dimostrato che l’attivazione del pathway AMPK/Gas6-MerTK/SOCS3 non solo allevia il dolore neuropatico ma può anche promuovere la neuroprotezione attraverso la riduzione della neuroinfiammazione [4]. Questo meccanismo potrebbe essere rilevante per condizioni neurodegenerative caratterizzate da infiammazione cronica del sistema nervoso centrale. Studi clinici preliminari hanno suggerito benefici dell’ozonoterapia in pazienti con malattie neurodegenerative, inclusi miglioramenti nella funzione cognitiva e nella qualità di vita [4]. Tuttavia, questi studi sono ancora in fase preliminare e richiedono validazione attraverso trial randomizzati controllati più ampi.

7.4 Medicina cardiovascolare
L’applicazione dell’ozonoterapia in medicina cardiovascolare rappresenta un’area di crescente interesse, supportata da evidenze sui meccanismi di miglioramento della funzione endoteliale e della circolazione periferica. La ricerca ha suggerito che l’ozono può migliorare la funzione cardiovascolare attraverso diversi meccanismi, inclusi il miglioramento della reologia ematica, la modulazione della funzione endoteliale, e l’attivazione di meccanismi di precondizioniamento ischemico. Questi effetti potrebbero essere particolarmente rilevanti per pazienti con malattia coronarica stabile e claudicatio intermittens. Tuttavia, è importante notare che l’applicazione dell’ozonoterapia in pazienti cardiovascolari richiede particolare cautela, dato che alcuni studi hanno suggerito potenziali rischi in pazienti con malattie cardiovascolari acute. La selezione appropriata dei pazienti e il timing del trattamento sono fattori critici per l’uso sicuro in questa popolazione.
7.5 Medicina preventiva e anti-aging
Un’area emergente di interesse è l’applicazione dell’ozonoterapia nella medicina preventiva e anti-aging. Il concetto di eustress ossidativo indotto dall’ozono suggerisce che esposizioni controllate potrebbero attivare meccanismi di difesa cellulare che promuovono la longevità e la resistenza alle malattie legate all’età [3]. Studi preliminari hanno suggerito che l’ozonoterapia regolare potrebbe migliorare marcatori di stress ossidativo, funzione immunitaria, e vitalità generale in individui sani [3]. Tuttavia, l’evidenza in questo campo è ancora limitata e richiede studi longitudinali ben progettati per valutare i benefici e i rischi a lungo termine dell’uso preventivo dell’ozonoterapia.

8. Standardizzazione e protocolli clinici
Una delle sfide principali nell’implementazione clinica dell’ozonoterapia è la mancanza di protocolli standardizzati per diverse condizioni e modalità di somministrazione. La letteratura recente ha evidenziato l’importanza critica della standardizzazione per garantire efficacia, sicurezza, e riproducibilità dei risultati clinici.

8.1 Variabilità nei protocolli attuali
L’analisi degli studi recenti rivela una significativa variabilità nei protocolli utilizzati per l’ozonoterapia, inclusi dosaggio, frequenza di somministrazione, durata del trattamento, e modalità di preparazione dell’ozono [1,2,4,5]. Questa variabilità rende difficile il confronto tra studi e la meta-analisi dei risultati, limitando la capacità di trarre conclusioni definitive sull’efficacia ottimale. Per esempio, negli studi sulla fibromialgia, i protocolli variano da 10 sessioni di autoemotrasfusione maggiore somministrate due volte a settimana [1] a protocolli più intensivi con sessioni quotidiane per periodi più brevi. Similmente, negli studi sulle ulcere diabetiche, le concentrazioni di ozono utilizzate variano da 20 µg/mL a 70 µg/mL, con frequenze di trattamento che vanno da applicazioni quotidiane a trattamenti settimanali [2,6].

8.2 Fattori critici per la standardizzazione
La standardizzazione efficace dell’ozonoterapia deve considerare diversi fattori critici identificati dalla ricerca recente. Il dosaggio dell’ozono è forse il fattore più critico, poiché la relazione dose-risposta può essere non lineare e variare significativamente tra diverse condizioni cliniche [3,4]. Studi sui meccanismi d’azione hanno dimostrato che concentrazioni troppo basse possono essere inefficaci, mentre concentrazioni troppo elevate possono causare stress ossidativo eccessivo e effetti avversi [3]. La modalità di somministrazione rappresenta un altro fattore critico. L’autoemotrasfusione maggiore, l’insufflazione rettale, l’applicazione topica, e l’iniezione intra-articolare hanno profili farmacocinetici e di sicurezza diversi che richiedono protocolli specifici. La scelta della modalità dovrebbe essere basata sulla condizione clinica, sulle caratteristiche del paziente, e sugli obiettivi terapeutici.

8.3 Sviluppo di linee guida evidence-based
Lo sviluppo di linee guida evidence-based per l’ozonoterapia richiede un approccio sistematico che integri l’evidenza clinica disponibile con considerazioni di sicurezza e fattibilità pratica. Diverse società scientifiche internazionali stanno lavorando allo sviluppo di tali linee guida, basandosi sui risultati degli studi più recenti. Le linee guida dovrebbero includere criteri specifici per la selezione dei pazienti, protocolli standardizzati per diverse condizioni cliniche, procedure per il monitoraggio della sicurezza, e criteri per la valutazione dell’efficacia [8,9]. Inoltre, dovrebbero definire requisiti per la formazione del personale sanitario e standard per le apparecchiature utilizzate.

8.4 Controllo di qualità e standardizzazione delle apparecchiature
La qualità dell’ozono utilizzato per scopi terapeutici è un fattore critico che influenza sia l’efficacia che la sicurezza del trattamento. Gli studi recenti hanno evidenziato l’importanza di utilizzare generatori di ozono medicale certificati che producano ozono di purezza farmaceutica e permettano un controllo preciso della concentrazione [9]. La standardizzazione dovrebbe includere specifiche tecniche per i generatori di ozono, procedure per la calibrazione e la manutenzione delle apparecchiature, e protocolli per il controllo di qualità dell’ozono prodotto. Inoltre, dovrebbero essere definiti standard per la conservazione e la manipolazione dell’ozono, considerando la sua instabilità e reattività.

8.5 Formazione e certificazione del personale
La complessità dell’ozonoterapia e i potenziali rischi associati richiedono formazione specialistica del personale sanitario che utilizza questa modalità terapeutica. I programmi di formazione dovrebbero includere conoscenze sui meccanismi d’azione dell’ozono, protocolli clinici standardizzati, riconoscimento e gestione degli effetti avversi, e principi di sicurezza. La certificazione del personale potrebbe includere componenti teoriche e pratiche, con aggiornamenti periodici basati sull’evoluzione dell’evidenza scientifica [9]. Inoltre, dovrebbero essere stabiliti requisiti minimi per l’esperienza clinica e la supervisione durante il periodo di formazione.

9. Prospettive future e direzioni di ricerca
L’analisi della letteratura recente sull’ozonoterapia identifica diverse aree prioritarie per la ricerca futura che potrebbero significativamente avanzare la comprensione e l’applicazione clinica di questa modalità terapeutica. Queste direzioni di ricerca sono informate dalle lacune identificate negli studi attuali e dalle opportunità emergenti per l’innovazione terapeutica.

9.1 Studi clinici randomizzati controllati su larga scala
Una delle priorità più urgenti è la conduzione di studi clinici randomizzati controllati su larga scala per condizioni specifiche dove l’ozonoterapia ha mostrato evidenze preliminari promettenti. Gli studi attuali sono spesso limitati da campioni di piccole dimensioni, follow-up a breve termine, e mancanza di controlli appropriati [1,2,8]. Studi futuri dovrebbero includere campioni di dimensioni adeguate per rilevare differenze clinicamente significative, follow-up a lungo termine per valutare la durabilità degli effetti, e controlli appropriati che possano distinguere gli effetti specifici dell’ozono da effetti placebo o da altri fattori confondenti [8]. Inoltre, dovrebbero utilizzare outcome primari clinicamente rilevanti e validati, piuttosto che limitarsi a marcatori surrogati.
9.2 Medicina personalizzata e biomarcatori predittivi
Lo sviluppo di approcci di medicina personalizzata per l’ozonoterapia rappresenta una frontiera promettente che potrebbe migliorare significativamente l’efficacia e ridurre i rischi. La ricerca sui meccanismi d’azione ha identificato pathway molecolari specifici che potrebbero servire come biomarcatori per predire la risposta al trattamento [4]. Per esempio, l’attivazione del pathway AMPK/Gas6-MerTK/SOCS3 identificata negli studi sul dolore neuropatico potrebbe essere utilizzata per sviluppare test predittivi di risposta [4]. Similmente, marcatori di stress ossidativo e capacità antiossidante potrebbero essere utilizzati per identificare pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente dell’ozonoterapia o che sono a rischio di effetti avversi [3].

9.3 Sviluppo di formulazioni e sistemi di delivery innovativi
L’innovazione nelle formulazioni e nei sistemi di delivery dell’ozono potrebbe superare alcune delle limitazioni attuali legate all’instabilità dell’ozono e alla difficoltà di controllo del dosaggio. La ricerca su formulazioni stabilizzate di ozono, come l’olio ozonizzato e l’acqua ozonizzata, potrebbe permettere applicazioni più pratiche e standardizzate [6]. Lo sviluppo di sistemi di delivery controllato potrebbe permettere il rilascio sostenuto di ozono nel sito target, migliorando l’efficacia e riducendo la frequenza di somministrazione [6]. Inoltre, sistemi di delivery mirati potrebbero ridurre l’esposizione sistemica e i potenziali effetti avversi.

9.4 Ricerca sui meccanismi molecolari e cellulari
Nonostante i significativi progressi nella comprensione dei meccanismi d’azione dell’ozono, rimangono aree importanti che richiedono ulteriore investigazione. La ricerca futura dovrebbe focalizzarsi sulla caratterizzazione dettagliata dei pathway di segnalazione cellulare attivati dall’ozono, l’identificazione di target molecolari specifici, e la comprensione delle interazioni tra ozono e diversi tipi cellulari [4,5]. Particolare attenzione dovrebbe essere dedicata alla comprensione dei meccanismi di selettività dell’ozono, che potrebbero spiegare perché alcune cellule (come quelle tumorali) sono più vulnerabili agli effetti dell’ozono rispetto ad altre [5]. Questa comprensione potrebbe informare lo sviluppo di strategie terapeutiche più mirate e efficaci.

9.5 Studi di sicurezza a lungo termine
La valutazione della sicurezza a lungo termine dell’ozonoterapia rimane un’area critica che richiede studi dedicati. La maggior parte degli studi attuali valuta la sicurezza per periodi relativamente brevi, mentre gli effetti dell’esposizione ripetuta all’ozono nel tempo sono meno caratterizzati [9]. Studi di coorte prospettici con follow-up prolungato potrebbero fornire informazioni preziose sui rischi a lungo termine dell’ozonoterapia e identificare fattori di rischio per lo sviluppo di effetti avversi tardivi. Inoltre, registri di sicurezza post-marketing potrebbero contribuire alla sorveglianza continua della sicurezza nella pratica clinica reale.

9.6 Integrazione con terapie convenzionali
La ricerca futura dovrebbe anche esplorare sistematicamente l’integrazione dell’ozonoterapia con terapie convenzionali, valutando potenziali sinergie terapeutiche e interazioni. Studi preclinici e clinici dovrebbero valutare se l’ozonoterapia può potenziare l’efficacia di farmaci convenzionali o ridurre i loro effetti collaterali. Particolare attenzione dovrebbe essere dedicata all’identificazione di combinazioni terapeutiche ottimali e alla definizione di protocolli per l’uso combinato sicuro ed efficace [5]. Questo approccio potrebbe aprire nuove possibilità terapeutiche e migliorare gli outcome per pazienti con condizioni complesse o resistenti alle terapie convenzionali.

10. Conclusioni
L’analisi sistematica della letteratura scientifica pubblicata tra il 2023 e il 2025 rivela un panorama complesso e in evoluzione per l’ozonoterapia, caratterizzato da evidenze promettenti in alcune aree cliniche, risultati contrastanti in altre, e la necessità continua di ricerca rigorosa per definire il ruolo ottimale di questa modalità terapeutica nella medicina moderna.

10.1 Evidenze di efficacia
Gli studi recenti forniscono evidenze convincenti dell’efficacia dell’ozonoterapia in diverse condizioni specifiche. La fibromialgia emerge come una delle indicazioni più promettenti, con uno studio randomizzato che dimostra riduzioni significative del dolore (42.5%) e miglioramenti nella qualità di vita che si mantengono parzialmente a 6 mesi [1]. Similmente, le ulcere diabetiche mostrano risposte favorevoli all’ozonoterapia locale, con efficacia differenziale basata sull’eziologia (57% di riduzione nelle ulcere neuropatiche vs 33% in quelle ischemiche) [2]. Il dolore neuropatico rappresenta un’altra area di evidenza solida, supportata non solo da risultati clinici positivi ma anche da una comprensione dettagliata dei meccanismi d’azione a livello molecolare [4]. L’identificazione del pathway AMPK/Gas6-MerTK/SOCS3 fornisce una base meccanicistica robusta che spiega gli effetti antinfiammatori e analgesici osservati clinicamente.

10.2 Meccanismi d’azione chiariti
Uno dei contributi più significativi della ricerca recente è la caratterizzazione dettagliata dei meccanismi d’azione dell’ozonoterapia. L’identificazione del concetto di “eustress ossidativo” fornisce un framework teorico per comprendere come l’ozono possa esercitare effetti benefici attraverso l’attivazione di risposte adattive cellulari [3]. La scoperta dei pathway specifici di immunomodulazione, particolarmente il ruolo dell’efferocitosi macrofagica, offre insights preziosi sui meccanismi antinfiammatori dell’ozono [4]. Questi avanzamenti nella comprensione meccanicistica non solo validano l’uso clinico dell’ozonoterapia ma forniscono anche la base per lo sviluppo di protocolli più mirati e per l’identificazione di biomarcatori predittivi di risposta.

10.3 Limitazioni e rischi identificati
L’analisi critica della letteratura rivela anche importanti limitazioni e rischi associati all’ozonoterapia. I risultati negativi negli studi sul COVID-19, incluso un aumento del rischio di trasferimento in terapia intensiva, sottolineano che l’ozonoterapia non è universalmente benefica e può potenzialmente peggiorare gli outcome in alcune condizioni [8]. Questi risultati evidenziano l’importanza della selezione appropriata dei pazienti e della valutazione rigorosa del rapporto rischio-beneficio. I case report di effetti avversi gravi, sebbene rari, ricordano che l’ozonoterapia può comportare rischi significativi quando non utilizzata appropriatamente. La variabilità nei protocolli utilizzati negli studi attuali evidenzia la necessità urgente di standardizzazione per garantire sicurezza ed efficacia consistenti.

10.4 Implicazioni per la pratica clinica
Le evidenze attuali suggeriscono che l’ozonoterapia può avere un ruolo legittimo nella medicina integrativa per condizioni specifiche, particolarmente quelle caratterizzate da infiammazione cronica e dolore persistente. Tuttavia, l’implementazione clinica dovrebbe essere guidata da protocolli evidence-based, formazione specialistica del personale, e sistemi robusti di monitoraggio della sicurezza. La selezione dei pazienti dovrebbe basarsi su criteri specifici che considerano la condizione clinica, le comorbidità, e i fattori di rischio individuali. L’uso dell’ozonoterapia dovrebbe essere considerato come parte di un approccio terapeutico integrato piuttosto che come monoterapia, particolarmente per condizioni complesse.

10.5 Direzioni future
La ricerca futura dovrebbe prioritizzare studi clinici randomizzati controllati su larga scala per le indicazioni più promettenti, lo sviluppo di protocolli standardizzati, e l’identificazione di biomarcatori predittivi di risposta. L’integrazione dell’ozonoterapia con terapie convenzionali rappresenta un’area particolarmente promettente che potrebbe massimizzare i benefici terapeutici riducendo al minimo i rischi. Lo sviluppo di approcci di medicina personalizzata, basati sulla comprensione dei meccanismi d’azione e sui profili individuali dei pazienti, potrebbe trasformare l’ozonoterapia da un approccio empirico a una modalità terapeutica precision-based.

10.6 Considerazioni finali
L’ozonoterapia si trova a un punto di svolta critico nella sua evoluzione come modalità terapeutica. Le evidenze scientifiche accumulate negli ultimi anni forniscono una base solida per il suo uso clinico in condizioni specifiche, ma evidenziano anche la necessità di approcci più rigorosi e standardizzati. Il futuro dell’ozonoterapia dipenderà dalla capacità della comunità scientifica e clinica di bilanciare l’innovazione terapeutica con la sicurezza del paziente, sviluppando protocolli evidence-based che massimizzino i benefici riducendo al minimo i rischi. La crescente comprensione dei meccanismi d’azione dell’ozono, combinata con approcci metodologici più rigorosi nella ricerca clinica, offre la promessa di trasformare l’ozonoterapia da una terapia alternativa controversa a una modalità terapeutica integrativa evidence-based. Tuttavia, questo obiettivo richiederà investimenti continui nella ricerca, sviluppo di standard professionali, e impegno per la trasparenza scientifica e la sicurezza del paziente.

Bibliografia
[1] Üşen, A., Özcan, D. S., Ağirman, M., Güner, H., & Koçyigit, B. F. (2025). Short- and Medium-Term effects of major Ozone therapy on disease parameters in fibromyalgia syndrome: A retrospective study. Rheumatology International, 45(4), 72. DOI: 10.1007/s00296-025-05827-1
[2] Pasek, J., Szajkowski, S., & Cieślar, G. (2024). Effect of Treatment of Neuropathic and Ischemic Diabetic Foot Ulcers with the Use of Local Ozone Therapy Procedures—An Observational Single Center Study. Clinics and Practice, 14(5), 2139-2150. DOI: 10.3390/clinpract14050169
[3] Malatesta, M., Tabaracci, G., & Pellicciari, C. (2024). Low-Dose Ozone as a Eustress Inducer: Experimental Evidence of Hormetic Effects. International Journal of Molecular Sciences, 25(23), 12657. DOI: 10.3390/ijms252312657
[4] Ruan, S., Jia, R., Hu, L., Xia, X., Tao, X., Liu, Y., Tian, Q., Jiang, K., Xie, X., Tao, X., Liu, W. T., & Pan, Y. (2024). Ozone promotes macrophage efferocytosis and alleviates neuropathic pain by activating the AMPK/Gas6-MerTK/SOCS3 signaling pathway. Frontiers in Immunology, 15, 1455771. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1455771
[5] Rodriguez Molina, A. F., & Contreras Galindo, D. A. (2024). High-Dose Ozone Therapy in Oncology Patients: Efficacy, Mechanisms, and Therapeutic Potential. Journal of Cancer Therapy and Research, 4(1), 1-8. DOI: 10.52793/JCTR.2024.4(1)-36
[6] Białomyzy, A., et al. (2025). Ozone Therapy and Negative Pressure Wound Therapy in the Treatment of Difficult-to-Heal Wounds. Journal of Clinical Medicine, 14(12), 4017. DOI: 10.3390/jcm14124017
[7] Clavo, B., et al. (2025). Long-Term Effects of Ozone Treatment in Patients with Persistent Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy: Numbness and Tingling. Integrative Cancer Therapies, 24, 15347354241307038. DOI: 10.1177/15347354241307038
[8] Salmanzadeh, S., Sheibani, B., Bitaraf, S., Nashibi, R., & Moogahi, S. (2025). Therapeutic efficacy of ozonated blood in severe COVID-19 patients: a randomized controlled trial. Frontiers in Medicine, 12, 1546767. DOI: 10.3389/fmed.2025.1546767
[9] Ronconi, G., Ariani, M., Codazza, S., Cutaia, A., Zeni A., Forastiere, L., Ferriero, G., Ferrara, P.E.,(2025). Effects of Oxygen–Ozone Injections in Upper Limb Disorders. Journal of Clinical Medicine, 14(7), 2452. DOI: 10.3390/jcm14072452
[10] Li, L., Feng, A., Lu, J. et al. Evaluating the therapeutic efficacy of ozone liquid dressing in healing wounds associated with bullous pemphigoid. Sci Rep 15, 7205 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-90563-6
Questo articolo rappresenta una revisione sistematica della letteratura scientifica sull’ozonoterapia pubblicata tra il 2023 e il 2025. Le conclusioni si basano sull’analisi critica degli studi disponibili e non costituiscono raccomandazioni cliniche. L’uso dell’ozonoterapia dovrebbe sempre essere supervisionato da professionisti sanitari qualificati e basato su protocolli evidence-based.